肝癌生物治疗的现状与展望

                                   陈规划．张琪
                        （中山大学附属第三医院肝脏外科。广州510630）节选

  我国是肝脏病大国．原发性肝癌(以下简称“肝癌”)发病人数占全球的55％．死亡人数占45％。我国肝癌大多是在慢性乙型肝炎、肝硬化的基础上发展而来，起病隐匿，早期症状不明显，病人确诊时已大多处于较晚期。肝癌的常规治疗手段包括手术切除、介入治疗、放疗、化疗和局部治疗(如无水乙醇注射、氩氦刀、射频、微波等)，其中手术切除和肝移植是肝癌的根治手段．但仅有15％左右的病人有机会接受外科手术治疗，即使接受了根治性治疗．术后5年复发率仍高达60％。对于丧失手术机会的晚期病人．药物治疗是主要治疗手段，然而传统的细胞毒性药物对肝癌疗效低、不良反应大，难以使病人受益．因此迫切需要寻找新的更有效且不良反应小的治疗方法。近20年来．生物治疗逐渐成为肿瘤临床研究的热点之一，其通过使用细胞因子、体外诱导的各种免疫细胞、分子靶向药物、基因治疗、抗血管生成药物、细胞分化诱导剂、肿瘤疫苗等一些生物反应调节剂和增强病人的抵抗力．达到杀伤和抑制肿瘤的目的。肿瘤的靶向生物治疗相比于传统的治疗手段．具有较好的选择性．能高效地针对性杀伤肿瘤细胞．同时毒副反应较细胞毒性化疗药物小．因此日益受到关注。本文就肝癌常用的生物治疗研究进展和现状作一概述。

                                      免疫治疗
    肿瘤免疫治疗是通过激发、增强机体的免疫功能，来达到控制、杀灭肿瘤细胞的目的。由于免疫疗法只能清除少量播散的肿瘤细胞．故常将其作为手术、化疗、放疗等常规方法后的辅助疗法来联合应用。一般先通过手术、化疗、放疗等常规方法杀灭大多数肿瘤细胞后．再辅以免疫疗法来清扫残存肿瘤细胞，以巩固、提高抗肿瘤的疗效，常见的方法包括主动性免疫和被动性(过继性)免疫两大类同。主动性免疫治疗是指利用肿瘤细胞的特异性抗原物质诱导病人机体产生特异性免疫．进而达到主动杀伤肿瘤细胞的目的。

    目前．用于临床肝癌主动性免疫包括肝癌肿瘤疫苗、树突细胞疫苗。肝癌肿瘤疫苗通常是通过利用物理、化学或生物因素等一种或多种方式处理自身或同种异体的肝癌细胞，消除其致瘤性．保留免疫原性，然后输入体内．刺激机体产生特异性抗肿瘤免疫．治疗、预防肝癌转移和复发。被动性(过继性)免疫治疗是通过输注自身或同种异体特异性或非特异性肿瘤杀伤的免疫细胞来纠正细胞免疫功能低下．直接发挥抗肿瘤作用[8-9]。常见的免疫细胞治疗有淋巴因子激活的杀伤(1ymphokine activated killer．IJAK)细胞、肿瘤浸润的淋巴细胞(tumor infil．rating lymphocyte。TIL)、细胞毒性T细胞(cytotoxic lymphocyte，CTL)、细胞因子诱导的杀伤(cyokine-induced killer，CIK)细胞等。研究表明，高浓度IL-2激活的LAK细胞治疗可有效预防肝癌根治性切除术后肿瘤复发。TIL细胞是从肿瘤组织分离出的淋巴细胞，在体外经IL．2刺激培养而产生，为自体肿瘤特异性杀伤细胞．已有研究表明其对肿瘤细胞的杀伤性比LAK细胞更强。CTL细胞也称杀伤性T细胞．是在效应阶段的效应T细胞．能特异 性杀伤带抗原的肿瘤细胞．国外亦有研究报道．CTL的治疗效果对晚期肝癌病人优于LAK细胞治疗。CIK或DC—CIK细胞治疗是目前在国内多家肿瘤生物治疗中心应用较多的一种免疫治疗方法．其利用抗CD3单抗、IL一1、IFN一1和IL-2等细胞因子将病人外周血中具有广泛抗肿瘤活性的CD3+CD56+T淋巴细胞大量扩增．然后回输体内．从而发挥广谱抗肿瘤的活性。

     除上述两种免疫治疗外．非特异性免疫治疗在临床应用也较多．其是通过非特异性地激发免疫系统的免疫效应、修饰免疫应答等方法，来增强机体对肿瘤的免疫杀伤作用，如干扰素、肿瘤坏死因子、胸腺五肽以及中医药香菇多糖等。由于肿瘤细胞在生长进展过程中，常会出现特殊免疫逃逸机制．单一性免疫治疗常难以奏效．因此往往需要联合多种免疫治疗手段。此外，陆续有不少临床研究证实．对接受肝切除手术、经皮肝动脉栓塞化疗(TACE)、射频消融(RF)的肝癌病人，在上述治疗后辅以免疫治疗，可降低复发、转移，但尚需更多临床试验来进一步确定疗效。  

                                 生物治疗的未来展望
     生物治疗作为一种全新的肿瘤治疗策略．成为继手术、放疗、化疗之后的第4大肿瘤治疗模式，其在肝癌中的成功应用，将有效地降低复发、转移，改善病人的生活质量，延长带瘤生存期，也必将为肝癌综合治疗提供新的方法。